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Ligamiento. Mapa genético. Frecuencia de recombinación. Cuando Mendel realizó sus trabajos con la arveja, todavía no se relacionaba a los genes con los cromosomas. Recordemos que para ese entonces a los entes encargados de transmitir los caracteres les llamaban factores y que, afortunadamente para Mendel y para los posteriores estudios de genética, los caracteres que estudió se encontraban situados en cromosomas diferentes. Pero también sabemos que en biología, a partir de la observación de casos que no concuerdan con lo ya conocido, se sigue estudiando hasta poder dar una explicación acertada y por lo tanto adelantar en el conocimiento y describir otro fenómeno. Es así que Bateson y Punnet, en 1905, trabajando con un tipo de arveja diversa a aquella de Mendel, Lathyrus odoratus, encontraron algunas diferencias entre las proporciones observadas y aquellas esperadas con respecto a la segregación independiente en la F2 de acuerdo a la segunda Ley de Mendel, que hacía poco tiempo había sido redescubierta. Estos investigadores por ese tiempo estaban estudiando la herencia de otros caracteres de esa planta, uno con respecto a la forma del polen y el otro sobre el color de las flores: polen alargado flores rojas polen redondo flores púrpura En la F2 las proporciones eran bastante diferentes a la esperada 9:3:3:1 y por lo tanto, unido a que por esos tiempos ya Sutton (1903) estaba relacionando a los factores hereditarios con los cromosomas, se comenzó a hablar del fenómeno del ligamiento. Igualmente hubo que esperar a los trabajos de Thomas Morgan con Drosophila para poder llegar a alguna conclusión importante con respecto al ligamiento de los genes. En este caso los genes a analizar eran los siguientes: ojo púrpura (pr) alas vestigiales (vg) ojo rojo (pr+) alas normales (vg+) Siendo dominantes ojo rojo y alas normales sobre ojo púrpura y alas vestigiales, respectivamente. Si se considera la cruza entre dos individuos, uno doble homocigoto recesivo y el otro doble homocigoto dominante, la F1 será un doble heterocigota: pr+ pr vg+ vg (fenotipo normal). Morgan entonces realizó la cruza de prueba de estos individuos (a diferencia de estudiar la F2, como habían hecho Batteson y Punnet) y observó lo siguiente: (recuérdese que una cruza de prueba pone de manifiesto las clases de gametos que produce un individuo).
Se esperaría una proporción 1:1:1:1 de las cuatro clases fenotípicas posibles, muy diferentes a las observadas. Morgan al utilizar la cruza de prueba para sus estudios tenía la posibilidad de analizar lo que ocurría en un parental (pues el otro sabía que aportaba gametos todos recesivos) y entonces pudo extraer conclusiones que no hubiera podido hacer si trabajaba con la F2, como lo hacían los otros investigadores. Cuando analizabamos, la segunda Ley de Mendel, decíamos que para que se cumplan los postulados de esa segunda ley los genes ( por ese tiempo llamados factores) debían segregar independientemente uno de otro en el momento de formar los gametos. Con los conocimientos actuales podemos interpretar esto fácilmente, ya que sabemos que los genes están ubicados en los cromosomas y que si los caracteres que estamos considerando están ubicados en cromosomas diferentes, al realizar meiosis y separarse los cromosomas homólogos en anafase, segregarán en forma independiente uno de otro. ¿Qué sucedería si los genes que estamos estudiando estuviesen ubicados sobre un mismo cromosoma y en posiciones bastante cercanas uno de otro ? Trataremos de dar una explicación lo más simple posible a continuación. Actualmente, no nos es muy difícil interpretar que al estar juntos sobre un mismo cromosoma los genes tendrán algún tipo de "interferencia" en el momento de la segregación cuando los pares de cromosomas homólogos se separan, pero pensemos en los estudios de los investigadores de principio del siglo pasado cuando todavía no se tenían los conocimientos actuales. Analicemos un cruzamiento determinado, en Drosophila, considerando dos genes que se encuentran ubicados muy cerca uno de otro sobre el par de cromosomas número 2. Los genes a considerar son el gen "n" que confiere color negro al cuerpo y el gen "vg" que hace desarrollar alas vestigiales en las moscas. Ambos recesivos con respecto a los normales, cuerpo marrón y alas normales. A hembras dihíbridas se les hace la cruza de prueba y se obtienen:
Si estuvieran involucrados dos genes con segregación independiente se tendrían que haber obtenido igual proporción de cada clase, o sea una proporción 1:1:1:1. Lo que ha sucedido es que en las clases fenotípicas que encontramos en mayor proporción, comunes y cuerpo negro y alas vestigiales, (+ +) y (n vg), los alelos para esos caracteres se heredaron juntos en un mismo cromosoma. Ver el esquema de la cruza Los gametos + + y n vg son los que encontraremos en mayor proporción y que corresponderán a los mismos fenotipos pues como sabemos en una cruza de prueba el otro progenitor aporta sólo alelos recesivos. Las llamaremos combinaciones de tipo parental. ¿ Y las otras dos clases fenotípicas, de dónde provienen ? Si recordamos la profase meiótica, cuando se realizaba el apareamiento entre cromosomas homólogos existía la posibilidad de que ocurriera entrecruzamiento entre ellos. Si consideramos la posibilidad que ocurra un entrecruzamiento entre las posiciones de los dos genes que estamos considerando, obtendremos las otras dos clases genotípicas, producto del intercambio de trozos de los cromosomas homólogos. Ver el esquema del entrecruzamiento. De este modo se obtienen las dos clases que restaban y que, debido a que son producto del entrecruzamiento, estarán en menor proporción. Estas dos nuevas combinaciones las llamamos tipo recombinante. Debido a los avances actuales en genética molecular y en la secuenciación del material hereditario (ver Proyecto Genoma Humano) la construcción de un mapa genético ha variado mucho y mucho más avanzará con el tiempo. De cualquier manera se presenta a continuación el sistema con el cual se comenzó la construcción de un mapa de ligamiento a partir de la frecuencia de recombinación. Si pensamos en el espacio físico que tiene un cromosoma y en la ubicación física de cada gen en su locus génico, podemos hacernos la idea que va a haber mayor o menor probabilidad de que exista un entrecruzamiento tanto sea mayor o menor el espacio o la distancia física que haya entre ambos genes. En nuestro ejemplo, y partiendo de la cantidad de recombinantes podemos estimar la distancia entre ellos. 510 / 3000 x 100 = 17 unidades de mapa Para utilizar una unidad de medida que sirviera para realizar los mapas genéticos se creo la unidad de mapa o centimorgan que corresponde a 1 por 100 de individuos recombinantes entre dos genes ligados. De acuerdo a nuestros resultados los genes "n" y "vg" se encontrarían separados a aproximadamente 17 unidades de mapa o centimorgan. Para las construcción de mapas genéticos más detallados se deberán tener en cuenta más de dos genes a la vez, lo que permitirá ir ubicando a cada gen en una posición relativa en cada cromosoma, dependiendo esta posición de la frecuencia de recombinación. De este modo se puede deducir la sequencia de los genes a lo largo de un cromosoma pero no la distancia física. O sea, se puede medir una distancia por la probabilidad que ocurra croosing-over en ella, pero como no se sabe si el croosing-over ocurre con la misma probabilidad en todas las zonas del cromosoma no se puede extrapolar esta distancia a una distancia física, por ejemplo medida en Armtrong. De este modo si tenemos que entre, por ejemplo, dos genes A y B, hay una distancia de 10 cmorgan no quiere decir que la distancia física será el doble de otros, por ejemplo C y D que se encuentren a 5 centimorgan. En base a esto se puede construir lo que se llama un mapa genético que no es otra cosa que una representación de un cromosoma con la posición relativa de sus genes, en términos de frecuencia de recombinación. ¿ Qué sucedería si la frecuencia de recombinantes es 50% ? Las clases estarían en una proporción 1:1:1:1 y por lo tanto se consideran que están segregando independientemente. Por lo tanto, están en grupos de ligamiento distintos o bien están sobre un mismo cromosoma pero separados a más de 50 centimorgan o unidades de mapa. Todas las frecuencias de recombinación entre dos genes tendrán valores entre 0 y 50 %. Debemos distinguir a este punto, entre genes ligados y aquellos genes que se encuentran en un mismo cromosoma. Dos genes separados por una distancia genética mayor a 50 cmorgan. no se consideran ligados a pesar de encontrarse ubicados en un mismo cromosoma.
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